禁止买卖人口，禁止买卖私货等。1623年，葡国派遣马土加路也为澳门首任总督。

1644年满族入关建立清朝，继续执行明朝在澳门订立的法律和制度。1730年清世宗雍正八年，香山县在澳门望厦村设立县丞衙署。专门受理澳门葡人及华人一切诉讼事宜。

1842年宣宗道光二十二年，中英鸦片战争结束后，清政府**无能，国势日颓。1844年9月20日，葡萄牙女王玛利亚二世宣布澳门为“自由港”；1849年道光二十九年，澳门总督亚马留方面宣布将澳门改为自由港，不准在澳门的华夏海关和税馆继续存在，中国官员及家属被迫全部撤离。从此，葡萄牙占领澳门，不仅停止向中国政府缴纳租金和关税，反过来向澳门华人征收田赋，正式取得了澳门的行政权，并向东北扩展地界。因而激起华人反抗，同年八月发生亚马留被华人青年斩杀事件，中葡（澳）关系一时紧张。1849年，葡萄牙停止向中国交澳门地租。1851年，葡萄牙占领氹仔。

1864年，葡萄牙再占领路环，设立“海岛镇行政局”1862年穆宗同治元年，葡派澳督基马拉士北京同清政议约，被清廷拒见，只有住在法国使馆内，由法国大使代表洽约。初时，清提出收回澳门，恢复在澳门设官衙收租税。但葡要先解决亚马留被杀问题，经过一番争持，最后达成协议。清政府可以继续在澳门设官府衙门，但不得再提收租。法大使代表葡国同清签约，葡未签字。1864年同治三年，葡派遣使节到北京换文，清发现条约的中文本予法文本不符，法文本不是将澳门规定为广东省的一部分。而是已经脱离中国的地区，结果换文拖下来。

直至1887年光绪十三年三月，葡利用清政府派拱北税务司金登千（英国人）前往里斯本交涉鸦片走私问题之机，旧事重提，搞了一个“中葡会议草约”同年十二月，中葡签订“和好通商条约”被迫确认“葡国永远管理澳门”但同时规定“现经商定，俟两国派员妥为会订界址，再行特立专约”此后双方多次会商，均无结果。

1883年，葡萄牙再占领望厦、青洲。1887年，当时的葡萄牙政府方使清政府先后签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》，规定“葡国永驻管理澳门以及属澳之地与葡区治理它处无异”

1890年光绪十六年，澳葡政府又取得一水之隔的青洲。在葡人经营之下，澳门的地位逐渐上升而变为重要，受到其它西方国家垂涎。荷兰商人多次试图侵占，于1604年明神宗万历三十二年、1607年万历三十五年、1622年明熹宗天启二年及1627年天启七年，先后四次派兵攻打澳门，但因受守军及居民顽强抵抗而未得逞。

1896年，葡萄牙企图再占领附近的大小横琴岛，但不成功。

1908年，葡萄牙要求展界，并划定澳门的界址。1802年清仁宗嘉庆七年及1808年嘉庆十三年，英亦曾派兵入侵澳门一带，未能成功。

直至1842年英国取得澳门东面七十八公里的海岛香港，并开辟为商埠以俊，澳门在东西方贸易的地位，才逐渐被香港取代。

葡萄牙一向重视澳门，1604年，当澳门军民战胜荷兰侵略时，葡王约翰便以“天主圣名之城，无比忠贞”的称号，颁赐给澳门，后来，又把澳门列为它的海外属地，竟称澳门为“省”

1928年4月，华夏政府通知葡国政府终止“和好通商条约”未有结果。第二次世界大战中，香港和中山都陷落在日军手裹，而澳门名义上仍在葡国统治下。第二次世界大战结束及至华夏人民共和国成立以后，澳门的地位一直未变。但是过去长期以来，澳门发展缓慢。

葡萄牙人在澳门一直拥有特权或特殊地位，这使普遍居民大小程度的不满；从1849年8月29日沈志亮杀害亚马留总督始，直至1966年12月3日因文化大革命和氹仔学校事件而触发“一二？三”事件，显示民间对葡萄牙人在澳门的特权一直深感不满。